I GRUPA – NEDOSTATAK FUNKCIJE OSOVINE HIPOTALMUS – HIPOFIZA
Pacijentkinje sa primarnom ili sekundarnom amenorejom, niskim vrijednostima FSH i LH, normalnim vrijednostima prolaktina i negativnim progesteronskim testom, svrstavaju se u ovu grupu. Uzrok je smanjena ili odsutna sekrecija gonadotropina iz hipo fize, sa posljedicnim odsustvom produkcije estrogena od strane jajnika i, zbog toga, negativnim progesteroskim testom.
Hipotalamus filogenetski predstavlja dio CNS-a koji je povezan sa drugim dijelovima nervnog sistema uključujuci i vegetativne funkcije autonomnog nervnog sistema, ponašanje, emocije, kontrolu metabolizma preko neurohipofize, kao i endokrinu funkciju preko adenohipofize. Na taj način moguć je uticaj faktora spoljašnje sredine, ponašanja i metaboličkih promena na reproduktivnu funkciju .
Pravilna pulsatilna sekrecija GnRH u hipotalamusu je neophodna za normalan ovarijalni ciklus. Smanjenje lučenja gonadotropin rilizing hormona dovodi do niza različitih poremećaja – od insuficijencije korpusa luteuma do oligo- i amenoreje. Na lučenje sekretornih neurona hipotalamusa za GnRH utiču brojni kateholamini, neuropeptidi i seksualni steroidni hormoni.
Danas je dobro poznato da emocionalni stres i brojni psihološki faktori mogu dovesti do ovarijalne disfunkcije. Psihosomatska oboljenja su zato često praćena amenorejom. Prema simptomatologiji i od govoru hipofize na GnRH, ove pacijentkinje se mogu podeliti u dvije grupe: u prvoj grupi su pacijentice sa izrazenim somatskim smetnjama koje su po pravilu praćene slabim odgovorom hipofize i amenorejom, a drugu grupu čine pacijentkinje sa dominantnim psihičkim smetnjama kod kojih je amenoreja znatno ređa u kliničkoj slici.
Anorexia nervosa je klasično psihosomatsko oboljenje, uvek praćeno amenorejom, koja zavisi od duzine trajanja i težine bolesti. Vrijednosti gonadotropina su niske, pa je produkcija estrogena u jajnicima nedovoljna za proliferaciju endometrijuma a progesteronski test je negativan. U nastajanju amenoreje kod ovog sindroma značajne su i promene tjelesne mase i masnog tkiva koji učestvuju u regulaciji funkcije jajnika. Smanjenje masnog tkiva ispod 15% ukupne tjelesne mase praćeno je pojavom ovarijalne disfunkcije.
Insuficijencija gonadotropnih hormona, udružena sa anosmijom, poznata je kao olfakto-genitalni iii Kallmannov sindrom, sa incidencom javljanja 1:50.000 u ženskoj populaciji. Ispitivanja pokazuju da su GnRH sekretorni neuroni i neuroni olfaktornog trakta istog porijekla. Smatra se da ovaj sindrom nastaje kao posledica rane degeneracije GnRH neurona.
U I. grupu poremecaja ubraja se i Sheehanov sindrom iii postpartalna nekroza hipofize kao posledica hipovolemicnog šoka. Druga oboljenja koja dovode do destrukcije funkcionalnog tkiva hipofize i posledičnog hipogonadotropnog hipogonadizma izuzetno su rijetka.
Hipofizektomisane pacijentkinje takode spadaju u ovu grupu poremećaja.
II GRUPA – DISFUNKCIJA OSOVINE HIPOTALAMUS – HIPOFIZA
Većina pacijentica sa problemom infertiliteta spada u ovu grupu poremećaja ovarijalne funkcije, a manifestuje se različitim promjenama menstrualnog ciklusa koje smanjuju iii isključuju mogučnost začeća. Kod ovih pacijentica postoji dovoljna endogena produkcija estrogena od strane jajnika za proliferaciju endometrijuma. Gonadotropini su u normalnim granicama, a progesteronski test je pozitivan. Prolaktin je u granicama normalnih vrednosti. Mogu se javiti i znaci virilizacije zbog hiperandrogenemije, koja se potvrduje vrijednostima u plazmi testosterona i dehidroepiandrosteron-sulfata (DHEA-S). Ove pacijentice se javljaju sa problemom lutealne insuficijencije, anovulacije i amenoreje. Radi se o veoma heterogenoj grupi pacijentkinja koju iz praktičnih razloga delimo u dve podgrupe:
IIa- pacijentkinje sa spontanim menstruacijama i
IIb – amenoroične pacijentkinje.
Istovremeno je u terapijskom smislu ova grupa homogena zbog pozitivnog odgovora na klomifen i humane menopauzalne gonadotropine (hMG).
Insuficijencija lutealne faze. – U hormonskim analizama glavne karakteristike su slabiji porast vrijednosti estrogena praćen kontinuiranim padom, bez pojave drugog pika u toku lutealne faze. Vrijednosti progesterona u prosjeku ne prelaze 5 ng/ml, za razliku od normalnih ciklusa, gde za vreme pika dostizu 15ng/ml. Na osnovu ovih podataka, insuficijencija corpusa luteuma se pripisuje neadekvatnom sazrijevanju folikula. Isto tako je dokazano da je za održavanje i funkciju žutog tela neophodna pravilna sekrecija LH. Neadekvatan pik LH i lučenje u drugoj fazi ciklusa mogu biti odgovorni za kratku lutealnu fazu. Dijagnoza se postavlja odredivanjem vrijednosti progesterona i endometrijalnom biopsijom. U diferencijalnoj di jagnostici ovaj problem je teško razlikovati od anovulatornog ciklusa kod LUF sindroma (luteinizing un ruptured follicle – luteinizirani nerupturirani folikul).
Anovulatorni ciklusi. – U anovulatornim ciklusima grupa (kohorta) folikula kreće da se razvija u prvoj fazi ciklusa dostižući nivo zrelosti koji obezbeđuje dovoljno lučenje estrogena za stimulaciju rasta endometrijuma, ali bez izdvajanja i sazrevanja dominantnog folikula. Ovulacija izostaje, kao i stvaranje žutog tijela, uz prisutno menstrualno krvavljenje. Značajno nizi pik estrogena je pomjeren i dešava se oko 20-og dana ciklusa, a vrednosti progesterona su veoma niske, 2-3 ng/ml, ukazuju na luteinizaciju nerupturirajućih folikula.
Činjenica da su anovulatorni ciklusi veoma česti u adolescentnom dobu, potvrduje ulogu nepravilne stimulacije hipofize od strane hipotalamusa.
Amenoreja. – Amenoroične pacijentice iz II grupe imaju pozitivan odgovor na progesteronski test. Ovo krvavljenje potvrduje prisustvo endogenih estrogena odgovornih za stimulaciju endometrijuma, a posledica su normalnih vrednosti FSH i LH u plazmi. Davanje gonadotropin-rilizing hormona (GnRH) ima prognostički znacaj. Slab iii odsutan odgovor hipofize na GnRH ukazuje na teži oblik poremećaja osovine hipotalamus – hipofiza, i u rješavanju infertiliteta podrazumeva upotrebu hMG-a.
U II. grupu ovarijalnih disfunkcija spada i sindrom policističnih jajnika (Sy PCO), u kojem se uz funkcional ni poremećaj javljaju klinički problemi virilizacije i infertiliteta. Sindrom su prvi put opisali Stein i Leventhal 1935. godine. Tačan patofiziološki mehanizam ni danas nije objašnjen. Yen je 1980. godine ukazao na hronično povišene vrednosti androgena koje postoje u ovom sindromu, kao inicijalni faktor za nastajanje anovulacije. Povišeni testosteron je vjerovatno kombinacija povećane ovarijalne produkcije i konverzije androste nediona u perifernim tkivima. Produkcija estrogena je najvecim dijelom posljedica periferne aromatizacije androstenediona u estron, Cije su koncentracije vise od estradiola. Takode se smatra da je estron odgovoran za snižene vrijednosti FSH ispod normale, dok su vrijednosti LH očuvane, kao i za gubitak pulsatilnosti i pojavu toničkog lučenja FSH i LH, koja isključuje mogučnost ovulacije. Karakteristike Sy PCO su nepromenljiva tonička sekrecija gonadotropina, sa konstantno povišenim vrednostima LH i niskim iii normalnim vrijednostima FSH. Nedovoljna koncentracija FSH i povišeni androgeni onemogučavaju normalno sazrijevanje folikula.
III GRUPA – INSUFICIJENCIJA JAJNIKA
Ova grupa je predstavljena hipergonadotropnim hipogonadizmom, koji se karakterise amenorejom i negativnim progesteronskim testom. Nema endogene produkcije estrogena.Vrijednosti FSH su visoke, jer ne postoji negativna povratna kontrola. U 30% slucajeva ovarijalna insuficijencija je genetski uzrokovana.
Turnerov sindrom je jedan od najčešćih i najpoznatijih . Karakteriše ga prisustvo kariotipa 46,XO a učestanost javljanja je 1:3000 u ženskoj populaciji. U kliničkoj slici uvek su prisutna dva simptoma: infantilan seksualni razvoj i nizak rast. Geni odgovorni za funkciju jajnika locirani su na dugom kraku X hromozoma, a geni odgovorni za rast, na njegovom kratkom kraku . Za normalan rast, razvoj i funkciju jajnika neophodno je prisustvo oba X hromozoma. Spoljašnji i unutrašnji genitalni organi su hipoplastični. Jajnici su pretvoreni u fibrozne trake sačinjene samo od vezivnog tkiva, bez prisustva folikula. Maksimalna visina ovih pacijentica je oko 150 cm.
Sindrom rezistentnih jajnika je rijedak sindrom praćen amenorejom, visokim vrijednostima FSH i niskim estrogenima. Za njega je karakteristično da je histološka slika jajnika potpuno očuvana sa prisutnim folikularnim aparatom u svim fazama razvoja.
U grupi hipergonadotropne ovarijalne insuficijencije reprodukcija je isključena.
IV GRUPA – KONGENITALNI I STEČENI POREMEĆAJI GENITALNOG TRAKTA
U ovu grupu ubrajaju se pacijentice sa amenorejom koja je posljedica kongenitalnih iii stečenih anatomskih poremećaja genitalnog trakta.
Najčešći anatomski poremećaj koji dovodi do primarne amenoreje je Rokitansky-Kuster-Mayer sindrom. Radi se o urodenoj anomaliji koja nastaje kao posljedica nepravilne fuzije Miillerovih kanala sa izostajanjem razvoja vagine. Poremećaj nije nasljedan, odnosno, genetski uslovljen. Najčesće materični rogovi ostaju razdvojeni, bez razvoja endometrijuma. Ovarijumi su normalno razvijeni, sa očuvanom funkcijom i normalnim seksualnim razvojem sekundarnih polnih karakteristika (rast dojki, pubična i aksilarna maljavost). Poremećaj je često udružen sa anomalijama urinarnog trakta.
Neperforirani himen je, takođe, urođena anomalija , sa urednim razvojem primarnih i sekundarnih polnih karakteristika. Menstrualna krv se zadržava u vagini jer ovakav himen predstavlja mehaničku prepreku za njeno oticanje, stvarajući hematokolpos (nakupljena krv u rodnici).
Transverzalni septum vagine na isti način onemogučava pojavu menstruacije. Posljedica je nezavrsene kanalizacije distalne trećine vagine. Familijarno pojavljivanje ukazuje na genetsku osnovu.
Od stečenih anatomskih anomalija, najpoznatiji je Ashermanov sindrom. Pod njim se podrazumeva parcijalna iii kompletna obliteracija matericne šupljine zbog prisustva intrauterinih adhezija. Uglavnom nastaje jatrogeno, kao posljedica intenzivnih instrumentalnih revizija materične šupljine poslije porođaja iii pobačaja.
Među nasljednim poremećajima testikularna feminizacija predstavlja najčešći oblik muškog pseudohermafroditizma. Klinicki se radi o pacijentima sa ženskim fenotipom, sa oskudnom ili odsutnom pubičnom i aksilarnom maljavošću i primarnom amenorejom. Dojke su normalno razvijene. Pacijentkinje imaju kariotip 46,XY. Poremećaj je vezan za X hromozom i podrazumeva neosetljivost na androgene svih target organa. Gonade su prisutne i najćesce lokalizovane intraabdominalno, a histološki odgovaraju testisima sa normalnim iii hiperplastičnim Leydigovim ćelijama i seminifernim kanalićima bez spermatogeneze. Zbog neosjetljivosti na androgene, Wolffovi kanali su nerazvijeni, a kao posledica regresije Mullerovih kanala nema ni razvoja ženskih unutrašnjih genitalnih organa. Vagina je veoma kratka i slepo se završava. Hormonske analize pokazuju povišene vrijednosti androgena, vjerovatno kao posljedicu povišenih vrednosti LH koje nastaju zbog rezistencije na negativnu povratnu kontrolu od strane androgena.
HIPERPROLAKTINEMIJA
Hiperprolaktinemija (grupa Vi VI) je jos jedan poremećaj povezan sa infertilitetom. Prolaktin se lu ci u prednjem režnju hipofize, a kontrola njegove sekrecije je veoma složena i jos uvek nedovoljno razjašnjena. Zna se da je produkcija prolaktina, pre svega, pod toničkom inhibitornom kontrolom dopamina iz hipotalamusa. Drugi hipotalamički neuropeptidi (tiroidni rilizing hormon-TRH, serotonin i dr.) imaju stimulativni efekat na stvaranje prolaktina.
Hiperprolaktinemija, po pravilu, ima za posledicu ovarijalnu disfunkciju koja se najčešće manifestuje nepravilnom lutealnom fazom, anovulatornim ciklusima, oligo- ili amenorejom. U 15-20% infertilnih pacijentica sa ovakvom problematikom, potvrdene su povisene vrednosti prolaktina. Najvjerovatnije da hiperprolaktinemija utice na pulsatilnu sekreciju GnRH i dovodi do nepravilnog lučenja LH i FSH i poremećene reprodukcije. Učestanost galaktoreje kao simptoma hiperprolaktinemije je varijabilna, i nezavisna od nivoa prolaktina u krvi. Galaktoreja se maže javiti kao simptom i kod normalnih vrijednosti prolaktina sa očuvanom ovarijalnom funkcijom. Bez obzira na vrstu terapijskog pristupa, snižavanje vrjednosti prolaktina u cirkulaciji dovodi do ponovnog uspostavljanja funkcije jajnika i menstrualnog ciklusa.
V GRUPA – HIPERPROLAKTINEMIJA USLJED LEZIJA – TUMORA U PREDJELU HIPOTALAMUS – HIPOFIZA
U ovu grupu poremećaja ubrajamo pacijentice sa povišenim vrijednostima prolaktina i potvrdenom patoanatomskom lezijom osovine hipotalamus – hipofiza. Etiološki se najčešće radi o tumorima hipofize, od kojih su na prvom mjestu prolaktinomi. Maligni tumori su izuzetno rijetki, ali sam rast benignih tumora može dovesti do klinickih poremećaja, s obzirom da se radi o ograničenom anatomskom prostoru. Izlazeći iz sellae turcicae, tumor vrsi kompresiju prvo na optičku hijazmu, pa je neurooftalmoloski pregled obavezan za ove pacijentkinje.
Prolaktinomi se razlikuju po svojoj sekretornoj sposobnosti, a danasnje dijagnosticke metode ukazuju da neki adenomi hipofize mogu da luče vise hormona. U 30-50% pacijentica sa hiperprolaktinemijom i amenorejom, kompjuterizovanom tomografijom sellae turcicae potvrđen je tumor hipofize. Makroadenomi, tumori veci od 1 cm, dovode do uvećanja sellae, dok mikroadenomi, manji od 1 cm, ne uticu na veličinu selae, ali mogu dovesti do asimetrije njenog dna.
Konzervativno lečenje podrazumeva upotrebu bromokriptina, agoniste dopamina, koji se vezuje za dopaminske receptore i pojačava inhibiciju lučenja prolaktina u hipofizi. Makroadenomi se mogu i hirurski ukloniti, ali se prethodno savetuje primena bromokriptina koja dovodi do smanjivanja i jasnijeg ograničavanja tumora od okolnog zdravog tkiva.
VI GRUPA – HIPERPROLAKTINEMIJA BEZ LEZIJA U PREDJELU HIPOTALAMUS – HIPOFIZA
U ovu grupu svrstane su pacijentkinje sa hiperprolaktinemijom kod kojih se u dijagnostičkom postupku ne moze potvrditi prisustvo Iezije u predelu osovine hipotalamus-hipofiza.
Fizioloska hiperprolaktinemija se javlja tokom trudnoće i puerperijuma. Povišene vrijednosti estrogena u trudnoći izazivaju hiperplaziju laktotropa-sekretornih ćelija hipofize, što dovodi do dvostrukog povećanja u njenoj veličini krajem trudnoće i povišenja nivoa prolaktina u cirkulaciji. U puerperijumu laktacija održava hiperprolaktinemiju za duži vremenski period, a broj podoja odreduje visinu prolaktina u krvi. Kod žena koje ne doje, vrednosti prolaktina se vraćaju na normalu do 3 nedelje posle porođaja.
Patološka hiperprolaktinemija može biti uzrokovana lijekovima koji utiču na efekat dopamina, kao što su blokatori dopaminskih receptora (metoklopramid, hlorpromazin, fenotiazini i dr.) ili lijekovi koji smanjuju sekreciju dopamina (rezerpin, metildopa). Hiperprolaktinemija se javlja i kod primarnog hipotireoidizma, zajedno sa povišenim vrednostima tireostimulirajuceg hormona (TSH), što potvrđuje da je lučenje oba hormona stimulisano tireostimulirajućim rilizing hormonom (TRH).
U najvćcem broju slučajeva hiperprolaktinemi je, bez potvrdene lezije u prejedelu hipotalamus-hipofiza, uzrok ostaje nepoznat. Konzervativna terapija bromokriptinom ima isti pozitivan efekat kao i kod prethodne grupe.