MATERIČNI UZROCI NEPLODNOSTI 

Sa problemom bračnog infertiliteta, poslednjih godina sreće se,  prema statistickim procjenama, 10-15% parova. Uzroci mogu postojati kod oba partnera, ali se smatra da je ženski faktor  zastupljen u 40-70%, a muški u 30-50% infertilnih parova.

Uzroci ženskog infertiliteta  svrstavaju se u dve osnovne grupe: ekstragenitalni, koji su rjeđi, prouzrokovani su poremećajima  funkcije endokrinih  žlijezda, poremećajima  metabolizma, psihogenim,  imunološkim, genetskim  i različitim drugim nepoznatim  činiocima, i genitalni, znatno češći, koji se prema lokalizaciji mogu podijeliti na: vaginalni, cervikalni, uterusni, tubarni i ovarijalni faktor, i koji su procentualno različito zastupljeni.

Genitalni faktori

Vaginalni faktor je prisutan u 5% parova, i podrazumijeva različite mehaničke prepreke, lošu tehniku koitusa, zapaljenja, dispareuniju i kongenitalne malformacije (atrezija, septum).

Cervikalni faktor je zastupljen u 20% pacijentkinja se genitalnim uzrokom infertiliteta. Uloga grlića i njegove sekrecije  u reprodukciji podrazumijeva: – da obezbjedi receptivnost za penetraciju spermatozoida u vrijeme ovulacije, a inhibira njihova kretanje u drugim fazama ciklusa; – ima ulogu rezervoara za spermatozoide; – štiti spermatozoide  od nepovoljne vaginalne sredine i  fagocitoze; – obezbeđuje spermatozoidima energetske zalihe; – zaustavlja defektne i  nepokretne spermatozoide i, verovatno – učestvuje u kapacitaciji spermatozoida.

Cervikalna sekrecija je regulisana hormonima jajnika: estrogeni  stimulišu produkciju veće količine vodnjikavog sekreta, dok progesteron inhibira sekretornu aktivnost žljezdanih ćelija. Ciklične promene u sastavu cervikalne sluzi pod uticajem hormona utiču na penetraciju i preživljavanje spermatozoida. Najpovoljnije promjene  u smislu povećanja količine, raste gljivosti, papratizacije, pH vrijednosti, smanjene viskoznosti i ćelijskog sadržaja, javljaju se neposredno prije ovulacije, i posle ovulacije regrediraju.

Cervikalni faktor je kompromitovan kod  kongenitalnih anomalija u vidu atrezije grlića, kada u toku embrionalnog razvoja posle fuzije Milerovih kanala ne dolazi do njihove kanalizacije. Zatim, u prisustvu tumora grlica (polipi, miomi) koji mehanicki opstruiraju cervikalni kanal. Funkcionalne promjene podrazumevaju promene u kolicini i kvalitetu cervikalne sekreci je koja smanjuje vitalnost spermatozoida, a nastaju posle hirurških intervencija, kauterizacije, kupaste biopsije, abortusa ili postpartalnih kiretaza, kod cervikalne stenoze, odsustva funkcionalnih cervikalnih žlezda, ili kod hroničnih cervicitisa i drugih zapaljenskih procesa koji uništavaju žlijezde i kontaminiraju mukus leukocitima. Cervikalni faktor u infertilitetu moze biti i imunološkog porijekla. Imuni sistem žene ima sposobnost lokalne sekrecije imunoglobulina. Antispermatozoidna antitijela su prisutna u cervikalnoj služi u odsustvu serumskih antitijela u 3-10% žena. Negativan postkoitalni test u odsustvu antitijela u serumu zahtijeva dalje ispitivanje cervikalnog faktora zbog mogućnosti lokalnog prisustva aglutinirajućih  i imobilizirajucih  antitijela na spermatozoide, i primenu odgovarajućih terapijskih procedura, kao sto su intrauterine inseminacije.

Poremecaji na nivou uterusa zastupljeni s u u 10% pacijentkinja sa problemom neplodnosti. Promjene mogu biti urođene i stečene. Kongenitalne anomalije uterusa javljaju se u obliku različitih formi agenezije i hipoplazije, i kao posledica defektnog spajanja Mullerovih kanala ili resorpcije središnje pregrade. Ova druga grupa čini najčešću kategoriju kongenitalnih anomalija koja se javlja kod 1-5% žena. Najšire prihvaćenu klasifikaciju kongenitalnih anomalija dali su 1979. godine Buttram i Gibbons, koja razlikuje pet tipova poremećaja:

TIP I. Segmentalna  agenezija ili hipoplazija

A. vaginalna

B. cervikalna

C. fundusna

D. tubarna

E.  kombinovana

TIP II. Uterus unicornis (jednoroga materica)

A. postoji rudimentarni rog

B. nema rudimentarnog roga

TIP III.  Uterus didelphys

TIP IV. Uterus bicornis (dvoroga materica)

A. kompletno razdvajanje do unutrašnjeg materičnog ušća

B. parcijalno razdvajanje

C. uterus arcuatus

TIP V. Uterus septus

A. kompletna  pregrada  do  unutrašnjeg/spoljašnjeg ušća

B.  inkompletna pregrada

Tumori materice takode učestvuju u etiologiji ženske neplodnosti. Najzastupljeniji su miomi uteru sa. U zavisnosti od svoje veličine i lokalizacije, ani vrše deformaciju i opstrukciju materične šupljine, remete  normalan  razvoj endometrijuma  i kvalitativno smanjuju mogućnost nidacije. Polipi uterusa takode, mogu stvarati  slične probleme,  kao  i  intrauterusne   athezije, koje najčesče nastaju  jatrogeno,  posle instrumentalnih  revizija materične šupljine.

EKSTRAGENITALNI FAKTORI

Toksicni faktori

Široko rasprostranjena upotreba različitih droga, pre svega u mladoj populaciji, pored opštepoznatih efekata na zdravlje, odražava se i na  reproduktiv nu sposobnost. Posljedice se javljaju kod oba pola. l ženskoj populaciji zavisnika i do 85% ima različite poremećaje menstrualnog ciklusa, u 25% se javlja galaktoreja, a infertilitet postoji kod  90%  narkomanki.  Neplodnost je, najčešće, posljedica anovulacije hipotalamickog porekla. U kliničkoj slici mogu se javiti i drugi  znaci supresije hipotalamusa. FSH  i LH su u granicama normalnih vrijednosti.

Alkoholizam  dovodi  do poremećaja seksualnosti i  fertiliteta. Promene su česće  i teže kod  muskaraca nego kod žena. Alkohol se ubraja  u najtoksičnije supstance  za Leydigove  ćelije,  ćiji se efekat naziva i *hemijskom kastracijom *. Pri tom, količina  i dužina  konzumiranja  alkohola ne  pokazuju linearnu  korelaciju sa težinom  poremećaja.

Kod žena  alkoholičarki je negativan  efekat  alkohola na reproduktivnu funkciju  i menstrualni ciklus značajno ređi i manje izražen. Od poremećaja se mogu javiti insuficijencija  lutealne faze, anovulacija  i amenoreja.  Pretpostavlja se da su promjene reverzibilne i da apstinencijom od alkohola  dolazi do normalizacije ovarijalne  funkcije.   Reverzibilnost  ovih  poremećaja  još uvek nije potvrdena.

Pušenje – Duhanski dim i njegovi produkti   imaju citotoksični efekat. Oni negativno utiču na hormonsku sekreciju  i redukuju  produkciju  estrogena u prirodnom ciklusu na manje od 1/3 od normale. Smatra se da pušenje jednog pakovanja cigareta  dnevno  ili započinjanje sa pušenjem  prije 18. godine života, utiče na smanjenje fertilnosti. Takode se smatra  da pušenje ima negativan  efekat i na IVF. Folikularna faza je produžena i potrebno je više hMG-a  za adekvatnu ovarijalnu  stimulaciju.

Podaci  su  jos uvek  nedovoljno potvrđeni, i  potrebna  su dalja ispitivanja  za njihova  dokazivanje.

Farmokoloska   sredstva – Napredak  onkoloske terapije se ogleda  u dugogodišnjem preživljavanju  sve većeg broja  pacijenata sa različitim oblicima  maligniteta.  Stepen  oštećenja  reproduktivne funkcije   posle hemioterapije i zračenja, i mogučnost zaćeća i rađanja zdravog  potomstva, kod mladih  osoba  je problem  koji je značajniji.  Na težinu  poremećaja uticu: vrsta maligniteta,  stadijum  bolesti,  godine  pacijenta, vrsta  i dužina terapije, stres,  infekcija,  gubitak  telesne  težine.

Iskustva   iz prakse  pokazuju da  ne  možemo  isključiti  mogučnost uspostavljanja normalnog ciklusa i  trudnoće poslije  onkoloskog tretmana. Amenoreja posle  zračenja iii hemioterapije može  trajati i  nekoliko godina, sa povišenjem  vrednosti FSH  i LH i drugim  menopauzalnim simptomima, pa  da  opet  dode do povratka menstruacije i normalne reprodukcije. Takvi  primjeri ukazuju   da  su  godine starosti i vrsta terapije najvazniji prognosticki faktori. Starosna grupa  pacijentica od 30 godina, sa kombinovanom zračnom i hemioterapijom, ima značajno lošiju prognozu od pacijentica starih 20 godina i pojedinačno  primjenjenom terapijom.

TUBARNI I OVARIJALNI FAKTORI

Tubarni faktor je najčešći i među genitalnim uzrocima infertiliteta i javlja  se u 25-50% pacijentkinja. U etiologiji tubarnog faktora  na prvom mestu su zapaljenski procesi u maloj karlici (PID – pelvic inflamma­ tory disease). Seksualno prenosive bolesti, septički abortusi, puerperalne infekcije, peritonitisi, najčešće posle purulentnog apendicitisa, podaci su na koje nailazimo u anamnezi ovih pacijentkinja. Od prouzrokovača najčešće  se sreće gonokok i crevna flora, a poslednjih desetak godina u prvi plan izbija Chlamydia trachomatis, koju većina autora nalazi u više od 50% pacijentkinja sa akutnim salpingitisom. Značajno je pomenuti da kod velikog procenta žena sa opstrukcijom jajovoda  ne dobijamo podatak o prethodnom  upalnom procesu, što ukazuje na česte, tihe, subkliničke oblike bolesti, koji ostaju nelečeni zbog odsustva simptomatologije koja bi pacijentkinje dovela do lekara.

Tuberkulozni  salpingitis se  danas  retko  javlja. Manje od 1% salpingitisa je specifične etiologije. Genitalna tuberkuloza je po pravilu posledica hematogenog širenja primarne pulmonalne infekcije, a tube su zahvaćene u skoro svim slučajevima.

Drugi po učestalosti uzrok tubarne okluzije jeste endometrioza. Patoanatomske promene podrazumevaju stvaranje adhezija i posledičnu opstrukciju jajovoda. Kod početnih, blažih oblika bolesti, ove promene su manje prisutne, pa je i procenat trudnoća veći. Upotreba kontraceptivnih intauterinih uložaka je, također, jedan od faktora u nastajanju tubarnog infertiliteta naročito kod žena sa komplikacijama posle aplikacije u vidu bolova, temperature, krvarenja iz uterusa ili perforacije. Dodatno se smatra da prisustvo uloška povećava rizik za nastajanje salpingitisa 2-4 puta. Najveci broj infekcija nastaje kada bakteri je iz vagine, prateći rep spirale i adherirajuci za njegovu površinu, ulaze u kavum uterusa. Osim toga, hronična inflamatorna reakcija zbog prisustva stranog tela pospešuje rast anaerobne flore.

Ostali faktori koji dovode do tubarnog infertiliteta su ektopična  (tubarna) trudnoća,  tumori jajovoda  koji su retki, i  prethodne  abdominalne  operacije koje dovode do stvaranja adhezija, naročito ako su udružene sa infekcijom.

Ovarijalni  faktor. – U etiologiji su najčesće prisutni endokrina disfunkcija i endometrioza. Posle njih slede zapaljenja, sindrom policisticnih jajnika, tumori iii aberacije seks hromozoma.

Normalna funkcija jajnika podrazumeva sazrevanje folikula, selekciju dominantnog folikula, ovulaciju i stvaranje žutog tela, uz istovremenu produkciju  steroidnih hormona. Pravilna ovarijalna  sekrecija steroida je neophodna za kontrolu funkcije hipotalamusa i hipofize. Zajedno sa jajnikom, oni  čine endokrinu osovinu koja reguliše ovulatorni ciklus, od kojeg zavisi fertilnost žene. Ciklična funkcija i koordinacija sve tri komponente postignuta je na osnovu apsolutne zavisnosti adenohipofize od hipotalamičke sekrecije gonadotropin rilizing hormona (GnRH),  zavisnosti  jajnika od hipofizne sekrecije gonadotropina  (LH i FSH), i zavisnosti adenohipofize od ovarijalne steroidne “feedback” kontrole. Poremećaj  na bilo kom nivou ima za posledicu neki od oblika insuficijencije jajnika koji podrazumeva i poremćcenu sposobnost reprodukcije. Kod 30-40% pacijentkinja sa problemom infertiliteta sreće se neki od oblika ovarijalne disfunkcije. Poremećaji funkcije jajnika svrstani su po klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 1976. Godine (biće opisani u nastavcima koji slijede):

I grupa – Nedostatak fukcije osovine hipotalamus – hipofiza

II grupa – disfunkcija osovine hipotalamus – hipofiza

III grupa – Insuficijencija jajnika

IV grupa – Kongenitalni i steceni poremecaji genitalnog trakta

Hiperprolaktinemija

V grupa – Hiperprolaktinemija usled Iezija – tumora u predelu  hipotalamus – hipofiza

VI grupa- Hiperprolaktinemija  bez lezija u predelu hipotalamus – hipofiza

VII grupa – Amenoreja zbog lezija u predelu osovine hipotalamus – hipofiza sa normalnim ili snizenim vrednostima prolaktina

SISTEMSKE BOLESTI

Veliki broj oboljenja, pored karakterističnih kliničkih poremećaja i simptoma, dobija  i problem  infer tiliteta, kao  posljedicu brojnih faktora i međuzavisnih odnosa u organizmu. Ovde  ce biti pomenuto nekoliko najčešćih  s kojima  se srećemo u tretmanu  infertilnih pacijentica

Oboljenja štitne žlijezde se danas lako dijagnostikuju i uspjesno Ieče. Bez obzira  da li se radi o hiper-  i hipofunkciji, reproduktivna sposobnost je smanjena u većem  iii  manjem  stepenu. Tireoidni  hormoni utiču na skoro  sve metaboličke procese i supstance u organizmu,  pa tako  i  na sve reproduktivne organe i njihovu funkciju, i kod muškarca i kod žene.

Najčešće  promene koje se javljaju  kod hipertireoidizma su ranija  menarha, smanjeno menstrual no krvavljenje,  oligomenoreja, amenoreja i anovulacija. Na osnovu  broja spontanih trudnoća kod žena sa hipertireozom, smatra se da blaži i srednje teški oblici tireotoksikoze dovode do značajnijih poremećaja u reprodukciji.

Hipotireoidizam je praćen anovulacijom, menometroragijama, ređe  amenorejom. Neliječeni hipotireoidizam  je praćen  visokim procentom spontanih pobačaja,  mrtvorođenosti i kongenitalnih anomalija. Izuzetno  je važno  da ove  pacijentice ne prekidaju iii ne smanjuju supstitucionu terapiju tokom  trudnoće.

Diabetes mellitus. – Iako  je opsteprihvaćen  stav  da  je fertilnost smanjena kod  žena  dijabetičarki,  jos uvek ne postoje patofiziološka objašnjenja za to. Među  poremećajima srećemo amenoreju, kasnu  menarhu, oligomenoreju i ranu  menopauzu, ali su uzroci jos nedovoljno jasni.  Endokrinološka ispitivanja  ukazuju da je inzulin, sam ili u kombinaciji sa gonadotropinima,  potreban za steroidogenezu u jajnicima.  Manjak insulina  moze dovesti  do hipofunkcije jajnika,  a višak povećava steroidogenezu, uzrokujuci hiperandrogenizam. Produženo djejstvo  viška insulina može dovesti i do morfoloskih promjena u jajniku  u smislu   hipertekoze i policisticnih promjena.

lpak, trudnoca je česta  kod žena  dijabetičarki, a ishod  takvih  trudnoća je značajno poboljšan strogom metaboličkom kontrolom, kojom se značajno smanju je učestalost perinatalnih  komplikacija i kongenitalnih anomalija.

Hronicna bubrežna insuficijencija je praćena  i različitim stepenom infertiliteta, zavisno od težine oštećenja bubrežene funkcije.  Poremećaji menstrualnog ciklusa se javljaju sa porastom serumskog kreatinina iznad  2-3 mg/dl.  Hiperprolaktinemija je prisutna kod vise od  50%  muškaraca i žena  sa  hroničnim bubrežnim oboljenjem. Posljedica je smanjene bubrežne razgradnje i  povećane proizvodnje u hipofizi.  Kod  žena su prisutne niske vrednosti progesterona, nepromjenjena  bazalna  temperatura u ciklusu, odsustvo  pozitivnog povratnog odgovora na davanje estrogena i odsustvo pulsatilnog lučenja gonadotropina, sto sve govori u prilog anovulaciji  na hipotalamickom  nivou.

Kod hronicne  insuficijencije  jetre, bez obzira  na vrstu uzrocnog oboljenja, procenat trudnoća je veoma mali. Amenoreja i anovulacija su česte kao poremećaji. Aka do trudnoće dođe, ishod zavisi od težine stanja jetre i stepena metaboličkog poremećaja.

Sistemski lupus eritematozus  je tipično  autoimuno oboljenje  koje se najčešće  javlja kod žena u reproduktivnom periodu  života. Osnovna  karakteristika bolesti je stvaranje patoloških  antitijela protiv sopstvenih  antigena.   Među najčešće zahvaćenim organima su bubrezi, što je praćeno  pojavom bubrežne  insufici jencije. Infertilitet je prisutan u visokom procentu. Međutim, u periodu remisije ili blagim oblicima bolesti, reproduktivna moć je očuvana. Oboljenje je praćeno visokim procentom spontanih pobačaja, mrtvorođenostima i intrauterusnim zastojima u rastu, što se objašnjava placentnom insuficijencijom zbog lupusnog placentnog vaskulitisa, a duži vremenski period remisije prije začeća povoljno utiče na ishod trudnoće.