Epidemiologije endometrijalnog karcinoma

 Mnogobrojni faktori rizika, na direktan ili indirektan način, enodogeno ili egzogeno, dovode do povećanja broja žena oboljelih od karcinoma endometrija. Tendencija produžavanja životne dobi stanovništva je vjerovatno povećala incidenciju (učestalost) karcinoma endometrija, izmijenila međusobne odnose genitalnih malignoma, i uopšte donijela promjene u oboljevanju u kvalitativnom i kvantitativnom smislu. Upotreba kombinovanih oralnih kontraceptiva snižava rizik od oboljevanja od endometrijalnog karcinoma za 30%, dok samo progesteronske pilule ga snižavaju još značajnije. U odnosu na ovu grupu, žene koje koriste neoponirani estrogen (bez progesterona koji je oponent estrogenu) tri ili više godina, imaju pet puta povećan rizik od endometrijalnog karcinoma sa miometralnom invazijom. Korištenje intrauterinih uložaka kao uzroka nastanka malignoma endometrija nije dokazano.

 Prema American Cancer Society (ACS) karcinom tijela uterusa je najčešći malignitet ženske populacije (kada se izuzme dojka). Karcinom endometrija je jedan od najrjeđih uzroka smrti sa samo 1,3% smrtnih slučajeva od malignih bolesti ukupno. Ovako nizak mortalitet se povezuje sa činjenicom da se skoro 80% karcinoma endometrija dijagnostikuje u I stadiju bolesti. Posljednjih godina zabilježen je lagan porast mortaliteta uzrokovanog karcinomom endometrija. ACS je 1990. godine registrovao 4000 umrlih od ovog karcinoma, a 1997. godine ovaj broj se popeo na 6000 umrlih, od 3500 žena kod kojih je dijagnostikovan karcinom endometrija. To je dva puta više od ovarijalnog i cervikalnog karcinoma. Osamdesetih godina incidencija karcinoma endometrija u bivšoj Jugoslaviji je bila 15,4/100000 i slična je zemljama sjeverne Evrope, manja od incidencije u SAD kod bjelkinja (24,8), a veća od one u crnoj populacija, zatim kod žena u Japanu (2,8), Indiji (2,0), Izraelu (9,8).

Etiologija (uzroci bolesti) i faktori rizika

 Istraživanja u vezi sa faktorima rizika u nastajanju raka na materici nisu starija od nekoliko decenija. Dugotrajnom izloženosti neoponiranom djelovanju estrogena pridaje se veliki značaj, bilo da su endogenog ili egzogenog porijekla. Drugim riječima, izostanak redovne sekretorne preobrazbe endometrija, odnosno nesuprimirana proliferativna faza endometrija endogenim progesteronom ili egzogenim gestagenima(derivatima progesterona); ili uopšte, izostanak cikličnog ljuštenja funkcionalnog sloja endometrija, smatra se rizičnim faktorom u nastanku karcinoma tijela materice.

 U rizičnu grupu se ubrajaju i osobe sa prekomjernom tjelesnom težinom, nerotkinje, žene sa kasnom menopauzom , oboljele od sindroma policističnih jajnika (PCO), oboljele od dijabetesa, te oboljele od estrogenih tumora gonada. Grupe sa smanjenim rizikom su višerotke i žene koje su uzimale peroralne kontraceptive, dakle žene koje nisu bile izložene hroničnom neoponiranom djelovanju estrogena.

Dijagnostika endometrijskog karcinoma

 Dijagnostički postupak mora biti jednostavan, prihvatljiv za populaciju, ne smije biti štetan i ne smije biti preskup. Creasman u potpunosti isključuje skrining za karcinom endometrija u totalnoj populaciji. Citološka metoda (Papa test) ima pri otkrivanju raznih stepena displazija i neinvazivnog karcinoma cerviksa uterusa visok stepen osjetljivosti ali to ne važi i za endometrijalne prekanceroze i karcinome. Nepristupačnost promjene je glavni uzrok niske osjetljivosti citologije kao skrininga za karcinom endometrija. Uterobrush („četkanje“ sluznice materice) i biopsija endometrija imaju stepen osjetljivosti do 80%, ali nisu prihvatljive za cjelokupnu populaciju zbog bolnosti, eventualnih krvarenja, infekcija, perforacija, a i skupih pomagala. Isto važi za histerografiju i histeroskopiju. Transvaginalni obojeni i 3D ultrazvuk su skupe metode.

 Danas se autori slažu da pri debljini endometriuma od manje 5mm, nema lažno negativnih rezultata, pozitivna prediktivna vrijednost je 87%, specifičnost 96% i osjetljivost od 100% za detekciju abnormalnosti endometrija. Iako se skrining za karcinom endometrija ne može sprovoditi, karcinom endometrija je jedan od najrjeđih uzroka smrti sa samo 1,3% smrtnih slučajeva od malignih bolesti ukupno. Razlog tome je da se skoro 80% karcinoma dijagnostikuje u I stadiju bolesti, kada je  najčešće dobro diferenciran.

Endometrijske prekanceroze – hiperplazije endometrija

 Atipična glandularna hipreplazija endometrija je prekanceroza i progredira u karcinom u 23% slučajeva. U 17-25% žena sa nalazom atipične hiperplazije u kiretaži nađe se i dobro diferencirani karcinom endometrija na odstranjenom uterusu u roku od 1 mjeseca poslije kiretaže. Hiperplasia simplex et complex (adenomatoides) – hiperplazije bez atipija, u manje od 2% slučajeva progrediraju u karcinom. Liječenje bolesnica sa hiperplazijom zavisi o dobi bolesnice i stepenu hiperplazije. U bolesnica mlađih od 40 godina bez ćelijske atipije, nakon eksplorativne kiretaže nije potrebno dalje liječenje. U slučajevima hiperplazije kompleks sa ponovljenim krvarenjenjima ordiniraju se gestageni 6 mjeseci nakon čeka se ponovi kiretaža.

 U slučaju nalaza hiperplazije kompleks sa jakom atipijom kod žena koje žele očuvati sposobnost rađanja, udvostruči se terapija gestagenima. Inače, terapija gestagenima efikasnija je kod hiperplazije endometrija bez atipija nego sa atipijama. U žena iznad 40 godina hiperplazija endometrija simpleks ili kompleks bez atipija se liječi takođe povišenim dozama gestagena. U ostalim slučajevima, liječenje izbora je histerektomija sa obostranom adneksektomijom (odstrnjenje materice, jajnika i jajovoda). Nalaz bilo koje vrste hiperplazije endometrija u postmenopauzi je takođe indikacija za histerektomiju sa obostranom adneksektomijom, uz prethodno traganje za eventualnim uzrokom ekstragonadne produkcije estrogena.

Karcinom endometrija

 Postoji i apsolutni i relativni porast karcinoma endometrija koji je danas u razvijenim zemljama najčešći malignom ženskih genitalija. Vjerovatnost da će obojeti tokom života postoji u 1,5% ženske populacije. U 5% slučajeva se javlja prije 40. godine, oko 25% slučajeva otkrije se u premenopauzi, a najveći broj u postmenopauzi, u dobi od 50-65 godine života. Karcinom endometrija  je jedan od najrjeđih uzroka smrtnosti sa 1,3% smrtnih slučajeva od malignih oboljenja ukupno. Ovako nizak mortalitet povezuje se sa činjenicom da se skoro 80% karcinoma endometrija dijagnostikuje u I stadiju bolesti. Postoje dvije vrste ove bolesti:

 Tip I – estrogen ovisan – nastaje u žena u kojih postoje dobro definirani rizični faktori (šećerna bolest, bolesti jetre, povišeni krvni tlak, pretilnost, neplodnost, poremećaji menstrualnog ciklusa), te u žena tretiranih estrogenima. Dakle, rizični faktori su u vezi sa hiperestrinizmom, odnosno neoponiranim djelovanjem endogenog ili egzogenog estrogena. Ovaj tip karcinoma se razvija u pre- i perimenopauzi, dobro je diferenciran, često je udružen sa različitim tipovima hiperplazije, endometrijalna invazija je minimalna, a estrogenski i progesteronski receptori su visoki. Metastaze i recidivi su rijetki.

 Tip II – estrogen – neovisni – nastaje u kasnoj postmenopauzi u žena koje su rađale, imale uredan menstrualni ciklus, koje su mršave i sa urednim endokrino-metaboličkim statusom. Histološki, riječ je o tipovima sa lošom prognozom.

 Na prognozu karcinoma endometrija utiče: klinički stadij, histološki tip i stepen zrelosti, dubina invazije i prodor u vaskularne prostore, zahvaćenost grlića, adneksa i limfnih čvorova, stanje steroidnih receptora i dob bolesnice, DNA ploidija i povećana izražajnost p53 gena.

 Posljednjih godina se proučavaju bjelančevine koje pokazuju djelovanje onkogena, tumorskih supresora i lokalnih činilaca rasta, kako bi se pronašli dodatni dijagnostički i prognostički postupci. Ustanovljeno je da postoji pojačana ekspresija p53 antigena u invazivnijih stadija i nezrelijih gradusa karcinoma, uz smanjenu ili izostalu ekspresiju p27 antigena. U najmalignijim podtipovima karcinoma endometrija (klarocelularnom i papiloseroznom) izraženo je djelovanje Ki-67 antigena.

Liječenje endometrijalnog karcinoma

 Načelno liječenje endometrijalnog karcinoma je operativno: izolovano ili kombilnovano sa gestagenim ili citostaticima, ili zračenjem. Stadij I i II uglavnom se operišu. Nakon operativnog liječenja  Ia gradus 1 i 2 se ne zrače, a Ia gradus 3 i Ib (svi gradusi) mogu se postoperativno vaginalno zračiti; te Ic, IIa i IIb (svih gradusa) postoperativno se perkutano zrače. Radikalna histerektomija se izvodi kod evidentnog proširenja procesa na cerviks, ili se preoperativno  zrači pa uradi uradi ekstrafascijalna histerektomija.

Sarkomi korpusa uterusa (zloćudni tumori vezivnog tkiva materice)

 Adenosarkom se najčešće pojavljuje u endometriju, zatim u cerviksu, ali i tubi i jajniku. Srednja dob je 57 godina, a kada je lokalizacija izvan materice, bolesnice su obično mlađe. Makroskopski je tvorba koja ispunjava materičnu šupljinu i uvećava matericu sa područjima krvarenja i nekroze u 25% bolesnica. Maligni miješani Mullerovi tumori (MMMT) su najčešći sarkomi materice i čine 1,5% svih malignih tumora materice. Lejomiosarkom se javlja na 800 tumora glatkih mišićnih ćelija i čini oko 1/3 svih sarkoma materice i oko 1,3% malignih tumora materice. Srednja dob je oko 52 godine. Endometrijski stromalni sarkom niskog stepena malignosti (ESSNSM) je najčešći tumor strome endometrija.  Endometrijski stromalni sarkom visokog stepena malignosti (ESSVSM) je polipoznog izgleda, mekane konzistencije, ispunjava materište i infiltrira veći dio miometrija.