• Brojni porođaji su određena zaštita od nastanka raka jajnika
• Kod žena koje nisu rađale povećan je rizik za nastanak bolesti  
• Oralna hormonske kontracepcije protektivno djeluje na nastanak raka jajnika ako se uzima više od pet godina

MALIGNI TUMORI JAJNIKA

 Kao sjedište ženske spolnosti jajnici imaju dvojaku funkciju: reproduktivnu (sazrijevanje jajnih ćelija i ovulacija) i endokrinu (stvaranje spolnih hormona). Tumori jajnika daju najraznovrsniju patologiju i najčešći su tumori kod žene. Genetski, mikroskopski i klinički su vrlo heterogena skupina. Maligni tumori jajnika su najmaligni tumori u žene i smrtnost koja ih prati premašuje zbir smrtnosti svih preostalih genitalnih malignoma, kada se isključi dojka. WHO (Svjetska zdravstvena organizacija) je histogenetski podijelila tumore jajnika u 11 grupa.

Epidemiologija karcinoma jajnika

 Karcinom jajnika je prema učestalosti na četvrtom mjestu i unazad 40 godina udio u malignim tumorima ženskih genitalija se kreće od 10-27%, što govori da je incidencija u blagom, ali stalnom porastu. Predstavlja 47% uzroka smrti od raka ženskih genitalija što premašuje zbirnu smrtnost raka cerviksa i tijela materice, iako se karcinomi materice češće pojavljuju. U SAD od ukupnog broja godišnje novootkrivenih genitalnih maligoma, na rak jajnika otpada 27%, dok se dvije trećine bolesnica nalaze u uznapredovalom stadiju. U Hrvatskoj je incidencija 16/100000 žena sa smrtnošću od 9/100000 žena . U bivšoj Jugoslaviji učestalost je bila 8,6/100000.

 Razlog visokoj smrtnosti je u tome da rak jajnika u ranoj fazi ne daje nikakve simptome, ne postoji adekvatan skrining, a izuzetnog je malignog potencijala. Do 20 godina incidencija je 1 na 100000 žena i raste sa starošću, pa u žena između 50 i 59 godina iznosi 33 na 1000000, a u dobi iznad 70 godina bilježi daljnji porast. U žena mlađih od 45 godina samo je jedan od 15 tumora maligan, dok je u žena starijih od 50 godina maligan svaki treći tumor jajnika. Epitelni tumori (sluznice) predstavljaju 60% svih tumora, a karcinomi 90% svih malignih tumora jajnika.

 Uzrok raka jajnika je multifaktorijalan i uključuje brojne genetske, hormonske i egzogene (vanjske) faktore. Najveći rizik je u porodicama u kojih se u prvom koljenu rak jajnika javlja u više osoba. Postoje najmanje dva porodična sindroma raka jajnika. Na porodični rak jajnika otpada samo 5% ukupne učestalosti raka jajnika. Iako su uzroci raka nepoznati, zahvaljujući epidemiološkim ispitivanjima raspolažemo brojnim informacijama o raznim faktorima rizika. Najveća učestalost raka jajnika opažena je u razvijenim zemljama (Švedska 14,4/100000), što bi se moglo povezati sa mogućom ulogom okoline i načinom prehrane, a izuzetak je Japan koji ima najnižu učestalost raka jajnika na svijetu (1,9/100000), dok Japanke u SAD imaju znatno veću incidenciju.

 Epidemiološka ispitivanja su pokazala da je rizik od raka u vezi sa reprodukcijom i hormonskim statusom žene. Brojni porođaji su određena zaštita od nastanka raka jajnika. U žena koje nisu rađale, ili imaju mali broj djece, povećan je rizik za nastanak bolesti. Rana menarha i kasna menopauza povećavaju rizik za nastanak raka jajnika. Očito da svaka ovulacija raskine površinu jajnika i uzrokuje cijeljenje i proliferaciju okolnoga površinskog epitela (sluznice), koji pri tome lakše podlegne malignoj transformaciji nego li epitel u mirovanju. S tim u vezu se dovodi protektivno djelovanje oralne hormonske kontracepcije, ako se uzima više od pet godina.

 Nadomjesno liječenje estrogenima povisuje rizik za nastanak nemucinoznih podvrsta raka jajnika (malignija podvrsta), ali ne utiče bitno na pojavu mucinoznog karcinoma (manje maligna podvrsta). Nepolodnost i indukcija ovulacije povezani su, prema novim saznanjima, sa većim rizikom nastanka raka jajnika. Udate, sterilne nulipare imaju 2,8 puta veći rizik za nastanak raka jajnika u poređenju sa neudatim nuliparama. Računa se da neplodne žene imaju gonadalni status koji stvara predispoziciju i za nastanak raka jajnika. Premda su o povezanosti između indukcije ovulacije i rizika od raka jajnika napisane mnoge studije, nema sigurnog dokaza koji bi potkrijepio tu vezu. Ne može se, međutim, isključiti mogućnost da egzogena stimulacija jajnika aktivira neku preegzistentnu (sakrivenu, neaktivnu) neoplazmu jajnika.

 Adipozne žene u kojih je idealna tjelesna težina prekoračena za 40% imaju prema nekim autorima veći rizik za rak jajnika (povećan unos životinjskih masti i bjelančevina), dok drugi autori ne podupiru tu tvrdnju. Slična studija govori o protektivnom djelovanju većim udjelom vegetarijanske ishrane, vitamina A i C. Postoje epidemiološke studije o ulozi talka (u puderu za perineum ili ulošcima) u nastanku raka jajnika. U pitanju je azbest koji se nalazi u sastavu talka i koji kao karcinogen preko perineuma i materice dospijeva do ovarija. U žena bez porodičnog opterećenja rizik za pojavu bolesti iznosi 0,8% sa varijacijom od 0,3 do 4,4,%, dok se u žena sa jednom ili dvije oboljele krvne srodnice rizik kreće od 5 do 7%. U žena sa obiteljskim rakom jajnika rizik da će tokom života oboljeti od raka iznosi od 40 do 50%.

 Do sada još nije zauzet jedinstven stav o preventivnoj ooforektomiji (obostranom odstranjivanju jajnika) u žena koje potiču iz porodice sa opterećenom anamnezom. Korisnost preventivne ooforektomije, koju bi trebalo načiniti nakon završene reprodukcije, i poslije 35 godina, reletivizirana je obzirom da se može pojaviti karcinoza peritoneuma (trbušne ovojnice), odnosno tzv. ekstraovarijski rak jajnika.

Patogeneza  karcinoma pokrovnog epitela jajnika

 Karcinom obuhvata gotovo 90% svih malignih bolesti jajnika. Površni epitel može urastati u stromu i stvarati inkluzijske ciste koje se smatraju pretačama cistadenokarcinoma i cistoma jajnika. Smatra se da postoje lokalni faktori rasta, koji reglišu vrlo dinamičnu morfogenezu pokrovnog epitela jajnika. Dakle, inkluzijske ciste nastale invaginacijom epitela, iz nepoznatih razloga, započinju maligni rast.

 Razdoblje od početka rasta tumora do stvaranja metastaza je nepoznato. Uloga onkogena u nastanku karcinoma jajnika je neupitna. Prisutnost K-ras (prenosni GTP ćelijski protein) i HER-2/neu onkogena znači značajno kraće vrijeme preživljavanja. Do sada su pronađena tri tumorosupresorska gena: BRCA 1 i BRCA 2 i p53. Inaktivacija ovih tumorosupresorskih gena je recesivna, što znači da oba alela koja čine tumorosupresorski gen, moraju biti prigušena kako bi došlo do razvoja tumora.

 Osnova genske terapije je poništavanje aktivnosti onkogena i obnavljanje aktivnosti tumorsupresorskih gena. Prvi način širenja raka je per kontinuitatem – rasapom ćelija u peritoneumsku šupljinu. Tome procesu je prethodilo probijanje kapsule jajnika, nakon što je karcinom postigao određenu veličinu. Veoma je važno otkriti mikroskopske metastaze (biopsija peritoneuma) za pravilno stažiranje bolesti. Slijedi limfogeno metastaziranje u zdjelične i trbušne limfne čvorove koje ponovo ima veliko značenje sa gledišta utvrđivanja stadija bolesti, liječenja i prognoze. Rak jajnika vrlo rijetko metastazira hematogenim putem u parenhimne organe i u organe izvan trbušne šupljine.

Određivanje stadija bolesti

 Operativni postupak je jedini mjerodavan za određivanje stadija bolesti. Kada se jednom stadij bolesti odredi, on se, bez obzira na kasije napredovanje bolesti ili recidiv, više ne mijenja. Budući da postoji korelacija između stadija bolesti i petogodišnjeg preživljavanja, tačno određivanje stadija jedan je od najvažnijih faktora u izboru liječenja.

 Rani stadij raka jajnika ne daje simptome, osim kod rupture ili torzije tumora. Nepostojanje ranih, specifičnih znakova bolesti, glavni je razlog što se rak jajnika, mahom (2/3 slučajeva), otkriva već u uznapredovalom stadiju.

Rana dijagnostika karcinoma jajnika

 Kolor dopler vaginalna sonografija i probir tumorskog markera CA 125, potpomognute sa CT ili MRI pretragama, koriste se u ranoj dijagnostici raka jajnika. Vaginalna sonografija nije ispunila sva očekivanja jer se uprkos strožijim dijagnostičkim kriterijima, koji pored veličine (>od 10 cm³) uključuju još i strukturu stijenke, intracistički nalaz papilarnih i solidnih dijelova, te nalaz septuma unutar tumora, u oko 10% bolesnica ne može razlikovati benigne od malignih promjena.

 Kolor dopler sonografija radi otkrivanja neovaskularizacije u tumoru je visoko osjetljiva (94%) i specifična (97%). Njena primjena u detekciji još izlječivog jajnika (I stadij, tumor promjera manjeg od 10 cm) je ograničena okolnošću što neovaskularizacija kod ovako malih tumora još nije u punom zamahu (76). Učestalost povišenih serumskih vrijednosti markera CA 125 raste paralelno sa stadijem bolesti: 50% u I stadiju, 90% u III i IV stadiju, što je slabije u poređenju sa vaginalnom sonografijom. Veliki je postotak lažno pozitivnih rezultata kod endometrioze i zdjelične upale.

 Laparoskopija je riskantna zbog mogućeg rasapa karcinomskih ćelija kada stadij Ia arteficijalno prelazi u Ic. Takvi incidenti se preciznom kolor dopler vaginalnom sonografijom mogu svesti na najmanju mjeru, ali se ne mogu u potpunosti izbjeći. O skriningu raka jajnika ovim metodama ne možemo govoriti, jer su preskupe. Zbog toga skrining, po svojoj definiciji, za rak jajnika ne postoji.

Hirurško liječenje karcinoma jajnika i kemoterapija

 Operacija ranog raka jajnika uključuje histerektomiju (odstranjenje materice) sa obostranom adneksektomijom (odstranjenje jajnika i jajovoda) , resekciju omentuma (trbušne maramice), zdjeličnu i paraaortalni limfadenektomiju, te multiple biopsije peritoneuma. Kada se radi o vrlo ranim stadiju raka (Ia stadij, 1.-2. stepen diferencijacije), a u bolesnice postoji želja za djecom, uradi se citološka analiza ascitesa (slobodne tečnosti u trbuhu) ili abdominalnog ispirka, adneksektomija sa klinastom resekcijom drugog jajnika, multiple biopsije peritoneuma i resekcija velikog omentuma.

 Apendektomija (odstranjenje slijepog crijeva) se izvodi fakultativno. Bolesnici savjetujemo da što prije rodi i nakon toga se odlučujemo za odstranjenje preostalih adneksa i histerektomij. Karcinom jajnika se otkriva u 2/3 slučajeva u uznapredovalom – III i IV  stadiju bolesti, kada petogodišnje preživljavanje iznosi 10-30%.  Liječenje tih stadija se sastoji iz metode “debulking”, odnosno citeredukcijske hirurgije.

Tri su hipoteze koje čine teorijsku podlogu za citoredukcijsku terapiju:

1. Veći tumori sadrže područja koja su slabo prokrvljena pa će u njih slabo dospjeti citostatici
2. Veći tumori sadrže u većoj mjeri ćelije u fazi mirovanja pa su manje osjetljivi na citostatike
3. Veći tumori posjeduju veću vjerovatnost za pojavu rezistentnih ćelijskih linija

 Citoredukcija  od 2 do 0,5 cm tumorske mase znači značajno duže petogodišnje preživljavanje u III stadiju bolesti u odnosno na kontrolnu grupu. Stepen redukcije kod IV stadija ne mora rezultirati dužim preživljavanjem. Hirurško liječenje kod uznapredovalog stadija karcinoma ovarija se nastavlja sa polikemoterapijom.

Maligni tumori specijalizirane strome jajnika

1. Granuloza tumori su po naravi maligni, ali većinom niskog stepena malignosti. Većina (80%) luče estrogene, ostali su hormonski inaktivni ili luče androgene. Čine 2-3% svih tumora jajnika i 6% ovarijskog raka. Narastu do 30 cm, rastu sporokasno metastaziraju. Histološki podsjećaju na normalne granuloza ćelije, koje liče na zrna kafe, uključujući i duboku centralnu invaginaciju.
2. Fibromi vrlo rijetko maligno alteriraju.
3. Androblastom čini 1% od svih tumora jajnika, a u 10-15% slučajeva maligan. Javlja se kod mlađih bolesnica, između 20 i 35 godina. Naraste do 10 cm i u 50% slučajeva izaziva virilizaciju (sekundarne muške karakteristike).

Maligni tumori spolnih ćelija jajnika

          U dobnoj skupini mlađoj od 25 godina tumori spolnih ćelija su najčešći maligni tumori jajnika.

1. Nezreli teratomi (teratokarcinomi) su tumori djevojčica i djevojaka, prosječne starosti od 20    godina, u dobi kojoj čine 20% svih malignih tumora jajnika. Zauzimaju 20% svih tumora spolnih ćelija i 1% svih tumora jajnika
2. Tumori žumanjčeve vreće (“yolk sac” tumori) čine 20% svih malignih tumora spolnih ćelija i 1% svih zloćudnih tumora jajnika. Prosječna dob bolesnica je 19 godina. Jednostrani su, solidni i na presjeku prosječno mjere 15 cm.
3. Horiokarcinom je visokog malignog potencijala i većina bolesnica ne preživi dvije godine od postavljanja dijagnoze. Izrazito je rijedak i razvija se u djece i mlađih žena.
4. Dizgerminom obuhvata 2% svih malignoma jajnika i 20% svih malignoma spolnih ćelija. Ekvivalentan je testikularnom seminomu i građen je od velikih svijetlih ćelija koje odgovaraju gonocitima. Prosječna dob je 21 god., a više od 80% tumora se nađu u žena mlađih od 30 godina.
5. Miješani maligni tumori spolnih ćelija su rijetki. Nastaju isključivo u mladih djevojaka, pretežno prije puberteta.

Miješani tumori spolnih i stromalnih ćelija

  Predstavnik ove grupe tumora je Gonadoblastom koji se pojavljuje isključivo u dizgenetičkim nedovoljno razvijenim) gonadama. Naraste do 5 cm u promjeru.

Metastatski tumori jajnika

 Jajnici su metastazama najčešće zahvaćeni dio ženskih genitalnih organa. Čine oko 10% svih karcinoma jajnika, a pretpostavlja se da je jedna petina obostranih tumora jajnika metastatskog porijekla. U jajnike metastaziraju malignomi iz zdjeličnih organa, digestivnog trakta i dojke. Tipični predstavnik metastatskog tumora u jajnike je Krukenbergov tumor-metastaze iz primarnih tumora želuca, ali i iz nekog drugog dijela digestivnog trakta.

MALIGNI TUMORI JAJOVODA

Jajovod je rijetko sijelo primarnih malignih tumora koji mogu biti epitelnog porijekla (karcinom) i mezenhimalnog porijekla (sarkom). Metastatski tumori vode porijeklo iz materice ili jajnika.

Karcinom jajovoda

 Primarni karcinom jajovoda je najrjeđi karcinom ženskih genitalnih organa jer zauzima svega 0,2-0,5% primarnih malignih tumora ženskih genitalija. Pretpostavlja se da je uzrok tome stabilnost tubarnog epitela tokom menstrualnog ciklusa. Najčešće se javlja u postmenopauzi, nakon 55-te godine života, češće u žena koje nisu rađale ili su se liječile od neplodnosti. Indikativan je Latzekov trijas simptoma (bol, adneksalna tvorba i ćilibarni vaginalni fluor) rjeđe se javlja, ali zato postoji uvijek jedan od tih simptoma. Dodatni simptomi su postmenopauzalno krvarenje, vodenasti iscjedak nakon grčevite boli u zdjelici i opšta slabost, ako se karcinom već proširio.

 Petogodišnje preživljavanje bolesnica kod kojih je dobro diferenciran karcinom ograničen na sluznicu jajovoda je do 90%, dok za ostale stadije iznosi 30-40%. Karcinom jajovoda rano daje limfogene metastaze u paraaortalne i zdjelične limfne čvorove koji su u 35-59% slučajeva pozitivni. Širi se još i kontinuirano i hematogeno. U 20-60% slučajeva dobivamo nenormalni papa bris, CA-125 (tumor marker) je povišen u 78-100% slučajeva. Korisno je fizikalni i ultrazvučni pregled dopuniti sa CT ili MRI zdjelice, zbog procjene zahvaćenosti limfnih čvorova. Prognoza bolesti zavisi o stadiju bolesti, zrelosti tumora i dubini prodora u  mišićni sloj jajovoda. FIGO klasifikacija bolesti iz 1992. skoro je istovjetna klasifikaciji karcinoma jajnika. Smjernice za hiruško liječenje i liječenje citostaticima su iste kao i za karcinom jajnika.

Sarkom jajovoda

 Sarkomi jajovoda su vrlo rijetki. Do sada je opisano oko 40 slučajeva (56). Simptomi i liječenje su isti kao i za karcinom jajovoda. Prognoza bolesnica je izrazito loša.

Metastatski tumori jajovoda

 Najčešči metastatski tumori jajovoda su iz jajnika i endometrija. Nekada je teško odrediti da li je riječ o primarnom ili metastatskom karcinomu. Kada su jajnik i jajovod pretvoreni u konglomerat, porijeklo tumora će presuditi patolog.